Từ khi xây dựng tới nay, nhà thờ này đã trải qua ba cuộc trùng tu. Lần trung tu đầu tiên là việc xây dựng thêm mái nhọn cho tháp chuông nhà thờ vào năm 1895. Lần thứ hai vào năm 1903, mặt tiền nhà thờ được tôn tạo, xây thêm vườn hoa và tượng đài Bá Đa Lộc. Lần thứ ba là lần dựng tượng Đức Bà Hòa Bình vào năm 1959.

Đến năm 2015, Tòa Tổng giáo mục Thành phố Hồ Chí Minh đã quyết định thực hiện cuộc đại tu Nhà thờ chính tòa Đức Bà Sài Gòn, khởi công chính thức ngày 29 tháng 6 năm 2017 (dịp Lễ kính Thánh Phêrô và Phaolô Tông đồ), và kéo dài trong ba năm, dự kiến đến cuối năm 2019 hoặc giữa năm 2020 sẽ hoàn thành,[4][5] với kinh phí được ước tính 200 tỉ đồng (thời điểm tháng 4 năm 2018).[6]

Nhân dịp Giáng sinh 2018, linh mục Hồ Văn Xuân, Tổng đại diện Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh đề nghị Chủ tịch Uỷ ban Nhân dân Thành phố Nguyễn Thành Phong. Ông Phong đồng tình và hướng dẫn Tòa tổng giám mục liên hệ Sở Xây dựng để giải trình và bổ sung thời gian trùng tu công trình theo quy định.[7]